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| Id: |
229425
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| Autor: |
Cara-Fuentes, Gabriel; Verma, Rakesh; Venkatareddy, Madhusudan; Bauer, Colin; Piani, Federica; Turkmen Aksoy, Sogut; Vazzalwar, Neha; E. Garcia, Gabriela; Banks, Mindy; A. Ordoñez, Flor. |
| Título: |
B1-Integrin blockade prevents podocyte injury in experimental models of minimal change disease / El bloqueo de la integrina B1 previene la lesión de los podocitos en modelos experimentales en la enfermedad de cambios mínimos |
| Fuente: |
Nefrología (Madrid);44(1):90-99, ene.- feb. 2024. ilus.
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| Idioma: |
en.
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| doi: |
10.1016/j.nefro.2022.11.004.
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| Resumen: |
Introduction Activation of the focal adhesion kinase (FAK) in podocytes is involved in the pathogenesis of minimal change disease (MCD), but the pathway leading to its activation in this disease is unknown. Here, we tested whether podocyte β1 integrin is the upstream modulator of FAK activation and podocyte injury in experimental models of MCD-like injury. Methods We used lipopolysaccharide (LPS) and MCD sera to induce MCD-like changes in vivo and in cultured human podocytes, respectively. We performed functional studies using specific β1 integrin inhibitors in vivo and in vitro, and integrated histological analysis, western blotting, and immunofluorescence to assess for morphological and molecular changes in podocytes. By ELISA, we measured serum LPS levels in 35 children with MCD or presumed MCD (idiopathic nephrotic syndrome [INS]) and in 18 healthy controls. Results LPS-injected mice showed morphological (foot process effacement, and normal appearing glomeruli on light microscopy) and molecular features (synaptopodin loss, nephrin mislocalization, FAK phosphorylation) characteristic of human MCD. Administration of a β1 integrin inhibitor to mice abrogated FAK phosphorylation, and ameliorated proteinuria and podocyte injury following LPS. Children with MCD/INS in relapse had higher serum LPS levels than controls. In cultured human podocytes, β1 integrin blockade prevented cytoskeletal rearrangements following exposure to MCD sera in relapse. Conclusions Podocyte β1 integrin activation is an upstream mediator of FAK phosphorylation and podocyte injury in models of MCD-like injury (AU)
Antecedentes La activación de la quinasa de adhesión focal (FAK) en podocitos juega un papel en la patogénesis de la enfermedad de cambios mínimos (ECM), pero su mecanismo de activación en dicha enfermedad es desconocido. En este estudio investigamos si la integrina β1 de los podocitos modula la activación de FAK y del daño podocitario en modelos experimentales de la ECM. Métodos Utilizamos lipopolisacárido (LPS) y suero de pacientes con ECM para inducir daño podocitario in vivo e in vitro, respectivamente. Realizamos estudios funcionales usando inhibidores específicos de la integrina β1 in vivo e in vitro, así como estudios histológicos, western blots y técnicas de inmunofluorescencia para evaluar cambios morfológicos y moleculares en podocitos. Usando ELISA medimos los niveles séricos de LPS en 35 niños con ECM o sospecha de ECM (síndrome nefrótico idiopático [SNI]) y en 18 individuos sanos. Resultados Los ratones inyectados con LPS desarrollaron cambios morfológicos (fusión de pedicelos, con apariencia normal de los glomérulos) y moleculares (pérdida de la expresión de sinaptopodina, cambio en la localización de la nefrina fosforilada y fosforilzación de FAK), que son característicos de la ECM en humanos. La administración de un inhibidor de la integrina β1 en ratones disminuyó la fosforilación de FAK, proteinuria y daño podocitario que ocurre tras la inyección de LPS. En niños con ECM/SNI, los niveles séricos de LPS fueron más elevados que en controles. En cultivos de podocitos humanos, la adicción de un inhibidor de la integrina β1 al suero de niños con ECM en recaída evitó cambios en el citoesqueleto. Conclusiones La integrina β1 de los podocitos actúa como mediador de la activación de la FAK y del daño podocitario en modelos experimentales de la ECM (AU)
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| Descriptores: |
podocitos/metabolismo
integrina beta1/metabolismo
cinasa 1 de adhesión focal/metabolismo
enfermedades renales/metabolismo
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-modelos de enfermedad en animales
polisacáridos
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| Límites: |
animales
ratones
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| Responsable: |
ES15.1 - BNCS |
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IBECS-Express